Tình trạng đó đã làm đau lòng các bậc chân tu thức giả vốn nhiều tâm huyết với Phật học và quốc học. Suốt một thời gian dài nhiều thế kỷ, tam giáo - trong đó có Phật giáo - và nền giáo dục chữ Hán vẫn được xem là nền tảng của quốc học Việt Nam. Trong bối cảnh xã hội đương thời, chấn hưng Phật học và quốc học là việc làm cấp bách, thể hiện tinh thần yêu nước, ý chí phản kháng trước sự xâm lăng về mặt tư tưởng, văn hóa của bọn thực dân. Kể từ sau Thế chiến thứ nhất, nhân loại vừa thoát khỏi cảnh máu lửa, chết chóc, tang thương nên con người có khuynh hướng tìm nguồn an ủi trong tôn giáo. Phật giáo, vốn dựa trên cội nguồn là tình thương yêu hết mực đối với chúng sinh và luôn đề cao khả năng tự giải thoát của con người ngay ở cuộc sống hiện tại đã tỏ ra có sức hấp dẫn mạnh mẽ đối với các bậc thức giả phương Tây. Ở các nước lân cận chúng ta như Trung Quốc, Nhật Bản, Triều Tiên, Thái Lan, Miến Điện... Phật giáo đang hưng thịnh dần qua các công trình Phật học được công bố. Nhiều thư viện và trường Phật học được xây dựng. Nhiều tạp chí nghiên cứu, quảng bá Phật học được xuất bản...

Vào giai đoạn 1920 trở đi, ở Nam kỳ xuất hiện ba nhà sư đạo cao đức trọng, học vấn uyên thâm và nhiều tâm huyết với sự nghiệp hoằng dương đạo pháp. Đó là Hòa thượng Huệ Quang (chùa Long Hòa, Tiểu Cần, Trà Vinh), Hòa thượng Khánh Anh (chùa Thiên Phước, Trà Ôn, Cần Thơ) và Hòa thượng Khánh Hòa (chùa Tuyên Linh, Mỏ Cày, Bến Tre). Sau những cuộc bàn bạc, thảo luận phân tích tình hình Phật giáo thế giới, Phật giáo châu Á, Phật giáo Việt Nam, nhất là hiện trạng Phật giáo Nam kỳ... ba vị cao tăng nhất trí khởi xướng phong trào chấn hưng Phật giáo Nam kỳ, để từ đó tạo tiền đề chấn hưng Phật giáo, chấn hưng quốc học Việt Nam. Muốn vậy, phải thực thi cho bằng được ba vấn đề trọng yếu là lập thành Giáo hội, xuất bản Tạp chí và kiến lập Phật học đường.

Cuối thập niên 1928, ba vị cao tăng Huệ Quang, Khánh Anh, Khánh Hòa về Sài Gòn – một trung tâm văn hóa, tôn giáo của Nam kỳ – để thực hiện hoài bão chấn hưng Phật giáo của mình. Năm 1928, ba vị thành lập Phật học thư xã, dịch và in bộ kinh Đại tạng 750 quyển bằng chữ Hán và quốc ngữ. Đến năm 1931, ba vị lại chung tay thành lập “Hội Nam kỳ nghiên cứu Phật học” và xuất bản tạp chí “Từ bi âm” để quảng bá phật pháp. Sau khi hoàn thành hai công việc trọng yếu, Hòa thượng Huệ Quang, Khánh Hòa, Khánh Anh xúc tiến thành lập Phật học viện tại Sài Gòn nhưng không thành vì nhiều cơ duyên khác nhau, trong đó khó khăn lớn nhất là cơ sở vật chất. Tháng 8-1934, với sự vận động của sư Huệ Quang, một phật tử tên là Dương Thị Liễu dâng cúng ngôi chùa Long Phước, tại một vị trí hết sức thuận lợi thuộc làng Long Đức (nay là thị xã Trà Vinh). Lúc này sư Pháp Hải trụ trì lo việc hoằng dương đạo pháp. Ba vị cao tăng quyết định đổi tên ngôi chùa Long Phước thành chùa Lưỡng Xuyên và xúc tiến thành lập “Lưỡng Xuyên Phật học hội” và “Lưỡng Xuyên Phật học đường”. Lưỡng Xuyên nghĩa là hai dòng sông, chỉ sông Tiền, sông Hậu là hai con sông quan trọng ở Nam kỳ đều chảy về địa phận Trà Vinh. Lưỡng Xuyên còn có căn nguyên là Hằng Hà và Ấn Hà, chảy qua xứ Phật. Với nghĩa này, ba vị cao tăng muốn tuyên cáo rằng, từ nay chùa Lưỡng Xuyên là trung tâm gánh vác trọng trách hoằng dương đạo pháp toàn xứ Nam kỳ. Với sứ mạng đó, Lưỡng Xuyên trở thành địa chỉ thu hút nhiều vị danh tăng, nhiều danh nho, nhiều thân hào nhân sĩ tên tuổi khắp các tỉnh Nam bộ tìm về chung vai vào sự nghiệp chấn hưng Phật giáo, chấn hưng quốc học trước hiểm họa bành trướng của các tôn giáo, văn hóa phương Tây.

Liền hai thập niên 1930 – 1940 sau đó, xuất phát từ chùa Lưỡng Xuyên, một phong trào chấn hưng Phật giáo Nam kỳ ra đời, hoạt động hiệu quả, phát triển rộng khắp các tỉnh Nam bộ. Nhiều thế hệ tăng sinh từ miền Đông, miền Tây Nam bộ về đây tu học, nghiên cứu tường tận giáo lý, giáo luật nhà Phật và nhiều người trong số họ sau này trở thành những danh tăng có nhiều đóng góp cho đạo pháp và dân tộc. Có những tên tuổi tiêu biểu đã trở nên quen thuộc trong lòng Phật tử, trong lòng nhân dân miền Nam suốt nhiều thập kỷ qua như Hòa thượng Huệ Quang - Chánh Tổng quản Lưỡng Xuyên Phật học hội kiêm Giảng sư chính Lưỡng Xuyên Phật học đường - trong kháng chiến chống Pháp sư cụ là Ủy viên Xã hội thuộc Ủy ban Kháng chiến hành chánh tỉnh Trà Vinh kiêm Chủ tịch Hội Phật giáo kháng chiến miền Tây Nam bộ. Sau đình chiến 1954, với cương vị Phó Hội chủ Tổng hội Phật giáo Việt Nam, Hòa thượng Huệ Quang là một Phật tử kiên cường trên chiến tuyến chống lại âm mưu biến Công giáo thành quốc giáo của chế độ Ngô Đình Diệm. Hòa thượng Thiện Hoa – Viện trưởng viện Hóa đạo Việt Nam (1966 – 1973). Hòa thượng Thiện Hòa – Phó Tăng thống Giáo hội Phật giáo Việt Nam thống nhất (1973)... Một trang sử đẹp của Lưỡng Xuyên Phật học đường là vào năm 1947, đáp lại lời kêu gọi của Tổ quốc lúc lâm nguy, 47 vị tăng sinh đang theo học tại đây đã gởi áo cà sa lại nhà chùa, lên đường tham gia kháng chiến và nhiều người trong số họ đã anh dũng hy sinh trên các chiến trường chống thực dân Pháp khắp Nam bộ.

Có thể nói, trong nhiều thập niên liền, chùa Lưỡng Xuyên là một trung tâm Phật giáo lớn ở Nam kỳ. Chính nơi đây đã đào tạo nên nhiều vị danh tăng tài cao đức trọng, đóng góp xứng đáng cho sự nghiệp chấn hưng Phật giáo, chấn hưng quốc học nước ta trong nửa đầu thế kỷ XX. Cũng chính nơi đây đã tạo ra những cơ sở ban đầu cho việc hình thành tổ chức Giáo hội Phật giáo Việt Nam, cũng như định hướng cho Giáo hội cùng đông đảo phật tử Nam bộ gắn đạo pháp với cuộc chiến đấu chung của dân tộc vì độc lập, tự do.

Được sự chấp thuận của Giáo hội Phật giáo Việt Nam và chính quyền tỉnh Trà Vinh, chùa Lưỡng Xuyên trở thành Tổ đình thờ ba vị cao tăng Huệ Quang, Khánh Hòa, Khánh Anh. Cùng được phối tự tại đây còn có các vị Hòa thượng Pháp Hải, Thiện Hoa, Thiện Hòa, Thái Không. Ngày nay, văn phòng Tỉnh hội Phật giáo Việt Nam tỉnh Trà Vinh cùng trường Trung cấp Phật học Trà Vinh đặt tại khuôn viên nhà chùa. Để Lưỡng Xuyên xứng đáng với truyền thống và vai trò hiện tại, theo nguyện vọng chung của phật tử Trà Vinh, phật tử Nam kỳ, Tỉnh hội Phật giáo Trà Vinh đã đứng ra trùng tu và tổ chức lạc thành vào dịp hạ nguơn (Rằm tháng Mười âm lịch) năm 2001. Khuôn viên chùa Lưỡng Xuyên được xem là một “công viên Phật giáo” ngay giữa lòng thị xã Trà Vinh, với tượng Phật tổ bằng đá hoa cương cao hơn 3 mét, nặng 7 tấn uy nghi trên chánh điện.

Trong lòng phật tử Nam bộ, trong lòng người dân Nam bộ, Lưỡng Xuyên là một địa chỉ Phật giáo, một địa chỉ văn hóa dân tộc cần được bảo tồn.